在药物化学、天然产品、不对称催化和材料科学中有着重要运用，如万古霉素等抗生素就包括手性大环结构（图1a）。虽然手性大环很重要，但它们的组成，特别是经过不对称催化，面临着较大的应战，还在于要处理正确的三维键合和潜在的聚合问题。现有的组成办法有线性底物的分子内不对称环化和外消旋大环的催化分化（图1b），但这一些办法一般组成进程繁琐，结构多样性有限。近期，双分子催化环化反响为手性大环的催化不对称组成供给了新的思路，虽然大部分研讨会集在中心和面手性大环的组成。因而，开发灵敏的战略来组成轴向手性的手性大环，具有极端重大意义，将推进药物发现和材料科学的开展。
在此，华中师范大学的陆良秋教授、肖文精教授和张之涵研讨员遭到非核糖体环肽生物组成的启示，提出了一种催化金属偶极传递战略，用于构建轴向手性的大环内酯。该办法经过在二芳基内酯中逐渐开释应变和由π-烯基-Pd偶极体介导的动态动力学分化，完成了简练的对映挑选性组成。该战略在温文条件下对中环和大环系统具有广泛的适用性。经过在中环构成和后续的大环化进程中树立立体化学操控，这一战略克服了传统办法在生成轴向手性方面的局限性，一起拓宽了过渡金属催化的不对称环化办法。相关效果以“Enantioselective macrocyclization via catalytic metallic dipole relay”为题宣布在《Nature Catalysis》上，曲宝乐和肖萌为一起榜首作者。
作者规划了一种仿生道路，运用π-烯基-Pd偶极体催化组成轴向手性的20元大环内酯（图1e）。首要，烯基叔丁基碳酸酯与Pd(0)催化剂反响，生成榜首个π-烯基-Pd偶极体。接着，二芳基内酯与该偶极体反响，构成第二个π-烯基-Pd偶极体，并驱动动态动力学分化，促进环化反响生成10元内酯。随后，10元内酯与Pd(0)催化剂反响，构成第三个π-烯基-Pd偶极体，再与内酯反响生成20元大环内酯。该办法不只高效且挑选性强，还为生成结构多样的大环供给了新的思路。整体而言，π-烯基-Pd偶极体传递进程经过逐渐开释应变驱动反响，一起在Pd催化下完成轴向手性二芳基的立体操控。
为了优化手性10元内酯的组成条件，作者首要运用Trost配体L1进行Pd催化的(6+4)环化反响，得到中等对映挑选性的产品（图2a）。运用Ma配体L2后，产率和对映挑选性明显提高，别离到达95%和84%。逐渐优化条件后，在15°C、24小时下运用L4配体，在甲苯中反响，取得83%的产率和90%的对映体过量。随后，作者研讨了不同替代基的二芳基内酯反响，得到的手性内酯产率为57%-83%，对映挑选性为90%-91%。作者还探讨了β-萘醇基团的不同替代基，成功取得了结构多样的手性内酯，产率为68%-91%，对映挑选性为87%-92%。此外，溴、烯烃等功能基团也成功引进，具有十分杰出的产率和对映挑选性。
在前述成功的根底上，作者验证了Pd催化的(10+10)环化反响组成手性20元大环内酯的可行性。优化条件下，手性10元内酯3a在30°C、1,4-二氧烷中反响4小时，可高效组成20元大环内酯4a，产率为93%，对映挑选性为99%，对映体比为10:1（图3a）。该办法适用于不同的10元内酯，且产率和对映挑选性均较高。作者还完成了接连的(6+4)和(10+10)环化反响，简化了进程并取得了高产率和优异的对映挑选性。对照试验（图3b）标明，运用手性配体和外消旋配体进行(10+10)环化时，产品的生成量较低，且发生了动力学分化，手性配体的影响明显。动力学研讨（图3c）标明，(10+10)环化反响遵从一阶动力学，主要由单个金属偶极体与底物反响，这标明金属偶极体能够被更具亲电性的试剂捕获，或与10元内酯反响，构建更多的大环骨架。
为了验证其他亲电受体的运用，作者挑选了氮烯和光生酮烯作为反响同伴。在Pd催化下，10元内酯3a与氮烯5反响，顺畅得到14元大环产品6a，产率为67%，对映挑选性为92%，对映体比大于19:1（图4a）。该办法也适用于其他10元内酯与氮烯的反响，产率为58%–78%，对映挑选性为87%–92%。当氮烯替换为α-二氮酮7时，发生了(10+2+2)环化反响，得到14元大环产品8a–8d，产率为75%–84%，对映挑选性为87%–92%。此外，运用乙烯基环丙烷参加Pd催化的偶极体环化时，意外得到15元大环产品11a–11f，产率为62%–79%，对映挑选性为89%–93%，对映体比大于19:1。15元大环内酯部分经过开环反响得到11g，产率为87%，对映挑选性为91%。这些成果证明了该办法的广泛适用性和高反响性（图4a）。
在Pd催化的非对称偶极体环化反响的根底上，作者经过DFT核算研讨了反响机制及挑选性的来历。核算显现，烯基-Pd偶极体与二芳基内酯的加成-消除进程生成中间体B，随后生成3a，且R装备的产品能量妨碍低于S装备，契合试验成果（图5a）。作者还比较了开始物1a和大环产品4a、6a、8a的几许结构，发现大环产品的酯基与芳基之间的二面角较小，有利于共轭效果，协助开释应变，推进反响（图5b）。进一步核算了不同溶剂下的能量概括，依据成果得出在1,4-二氧烷中(10+10)环化能量妨碍较低，而在DCM中更倾向于(10+4)环化（图5c）。这些核算成果与试验调查共同，标明8a的生成更有利，支撑了金属偶极体传递进程的机制。
本文成功开发了一种催化金属偶极体传递战略，用于生物启示的对映挑选性大环化组成。该战略运用一系列原位生成的π-烯基-Pd偶极体作为操控手法，高效挑选性地组成了14、15和20元轴向手性大环产品。经过试验调查和DFT核算，作者发现轴向改变的二芳基内酯的逐渐应变开释是推进金属偶极体传递进程的要害驱动力。外消旋二芳基内酯的动态动力学分化促进轴向手性中环的构成，为后续大环化组成供给了高对映挑选性根底。这项研讨为经过催化不对称钯催化的偶极体传递办法组成轴向手性大环供给了共同的仿生战略。
